Во время пандемии интерес к теме проведения клинических исследований лекарств резко вырос. И хотя новые, практически военные условия заставили пренебрегать принципами доказательной медицины, их все-таки никто не отменял. Как исследуют лекарства в мире? На вопросы обозревателя «МК» ответил профессор, член-корреспондент РАН, директор НИИ антимикробной химиотерапии ГОУ ВПО «Смоленская государственная медицинская академия», глава Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии Роман Козлов.
— Роман Сергеевич, когда в мире начались клинические исследования? С чего началась доказательная медицина?
— Считается, что первое в мире клиническое исследование на научной основе провел главный врач Морского госпиталя Госпорта Джеймс Линд. В середине XVIII века он доказал, что зелень и цитрусовые способны предотвратить развитие цинги. Несомненно, опыты на людях проводились и раньше, но именно с XVIII века в медицине стали использоваться принципы научных исследований.
Понятие доказательной медицины (или медицины, основанной на доказательствах), в англоязычной литературе — Evidence Based Medicine, появилось гораздо позже, с середины 70-х годов XX века. Оно заключается в том, что лечение пациентов должно проводиться теми методами и лекарственными препаратами, для которых доказана эффективность и безопасность. Доказательная медицина — это добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного.
— Расскажите, чем отличаются фазы исследования препаратов. Сразу ли лекарства исследуются на людях, по какому принципу их отбирают?
— Первая фаза клинических исследований (КИ) — это первое применение потенциального лекарственного препарата на людях. Обычно в исследованиях I фазы принимает участие всего несколько десятков человек (20–80 участников). Как правило, это здоровые добровольцы. Реже — пациенты с определенным заболеванием. У них определяется концентрация исследуемого вещества в организме при введении разных доз, переносимость, основные эффекты и нежелательные реакции. Это единственная фаза КИ, когда участие добровольцев или пациентов может оплачиваться.
Испытания на животных обычно начинаются раньше исследований на людях и относятся к доклиническим исследованиям. К сожалению, далеко не всегда исследования на животных позволяют оценить эффективность, безопасность и переносимость потенциальных лекарств, поэтому, несмотря на обязательное тестирование препарата у нескольких видов лабораторных животных, все равно всегда необходимы клинические исследования на людях.
Вторая фаза клинических исследований — это уже исследования эффективности и безопасности препарата у небольшого числа (100–300) пациентов с заболеванием, для лечения которого планируется его применение. На этой стадии эффективность и безопасность исследуемого препарата сравнивают с плацебо («пустышкой», т.е. с виду идентичным уколом или таблеткой, но не содержащими лекарства) или с препаратом, считающимся эталонным для лечения данного заболевания. Целью исследований на данном этапе является подтверждение терапевтического эффекта, выбор оптимальной дозы и режима применения, а также дальнейшая оценка переносимости нового препарата. В некоторых случаях (высокая потребность пациентов и общества в новом лекарстве) после успешных КИ II фазы препарат разрешают для применения, но с обязательным продолжением контролируемых исследований III фазы.
— Что такое контролируемые исследования?
— Этот термин имеет два значения. Первое — использование контрольной группы пациентов, которые получают плацебо или стандартное лечение. Второе — то, что исследования проводятся под тщательным контролем: государства — Минздрава, Росздравнадзора, комитетов по этике, производителя лекарственного препарата и специальных организаций (т.н. КИО — контрактно-исследовательских организаций), которые специализируются на организации и контроле за выполнением клинических исследований в соответствии с требованиями законодательства и международными стандартами «Надлежащей клинической практики» (GCP — Good Clinical Practice).
В исследованиях III фазы препарат уже изучается с участием большого количества пациентов (несколько тысяч), причем в исследованиях III фазы принимают участие пациенты из разных регионов, разного возраста, с различными сопутствующими заболеваниями, принимающие разные лекарства и пр., т.е. на данном этапе изучение нового лекарственного средства максимально приближено к условиям его применения в обычной клинической практике.
После успешного завершения III фазы КИ компания — производитель нового лекарства подает документы на его официальную регистрацию и получение разрешения к промышленному выпуску и применению препарата в клинической практике. В нашей стране регистрация препаратов находится в компетенции Минздрава.
— Какие есть мировые стандарты для разных типов препаратов, когда и как они формировались?
— Я уже говорил о GCP — это те правила, в соответствии с которыми планируются и проводятся КИ. В целом стандарты проведения КИ не отличаются для разных типов препаратов, поскольку этические основы исследований на людях являются незыблемыми со времен Нюрнбергского процесса, осудившего бесчеловечные эксперименты нацистов. И принципы эти известны. Прежде всего — «Не навреди»: проведение клинических исследований возможно только в том случае, если предполагаемая польза превышает ожидаемый риск. При этом на первое место ставятся не интересы науки и общества, а интересы отдельной личности (участника исследования). Второе — для общества необходимо как получение достоверных научных данных (что имеет несомненную ценность для развития здравоохранения), так и соблюдение прав пациента, участвующего в исследовании.
Сегодня в мире разработана система общественного и государственного контроля, обеспечивающая соблюдение этических норм при проведении КИ. Эта система основана на принципах Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и допускает включение в исследование пациента только после обязательного получения его добровольного информированного согласия на участие в клиническом испытании.
Перед началом клинического исследования проводится как научная экспертиза протокола, по которому будет проводиться КИ, так и этическая экспертиза советом по этике и независимыми этическими комитетами, задачей которых является обеспечение защиты прав, безопасности и благополучия пациентов, принимающих участие в исследовании, и гарантирование общественности этой защиты. Спецификой этической экспертизы является «игнорирование» цели исследования как его приоритета. ЭК работают для того, чтобы пациентам были гарантированы все возможные меры предосторожности и нормы безопасности.
— Как в России контролируются КИ? Как в других странах или есть отличия?
— Исследования у нас проводят под контролем Минздрава РФ и Росздравнадзора. Аналогичные регуляторы есть в США — Food and Drug Administration — FDA и в Евросоюзе (Европейское агентство лекарственных средств — EMA), да и в любой стране мира такая деятельность строго регулируется соответствующими министерствами и департаментами. В целом нужно отметить, что проведение клинических исследований — это очень жестко регламентированная и строго контролируемая деятельность медорганизаций, что сводит к минимуму риск нарушений в этой сфере. При проведении в России международных исследований в центры для проверки могут приезжать инспекции зарубежных регуляторов (FDA США или EMA).
— Что такое плацебо-контролируемое исследование, а что такое рандомизированное исследование?
— Плацебо («пустышка») — это таблетка или другая форма препарата, неотличимая по виду от исследуемого препарата, но не содержащая лекарственного вещества. Плацебо нужно, так как очень многие люди являются т.н. плацебо-реакторами, верят в чудодейственную силу таблетки или укола и могут отмечать улучшение состояния только за счет такого психологического эффекта. Поэтому, чтобы точно оценить, эффективен ли новый лекарственный препарат, его необходимо сравнить или с плацебо, или с эталонным препаратом. Конечно, плацебо никогда не применяется в случаях серьезных заболеваний, против которых есть известные лекарства. В этих случаях в качестве контроля используется известный препарат.
Рандомизированное исследование (от слова «random» — случайный) — это исследование, в котором пациенты случайным образом распределяются в группу лечения исследуемым препаратом или в контрольную группу (плацебо или лечение эталонным препаратом). Зачем это нужно? Для того чтобы обеспечить эквивалентность групп по различным критериям — полу, возрасту, тяжести заболевания, сопутствующим заболеваниям и пр. и исключить возможные «смещения» — то есть возможное предвзятое включение пациентов в определенную группу, например, пациентов с легким течением заболевания в группу плацебо. Рандомизация, или случайное распределение пациентов в группы лечения, значительно повышает научную достоверность полученных результатов исследования.
— Что вы можете сказать про нынешнюю систему регистрации вакцин в мире?
— В связи с особой ситуацией в мире, связанной с пандемией COVID-19, очень многие вакцины и в мире, и в РФ были зарегистрированы и разрешены к применению после завершения КИ II фазы. Но это не означает, что параллельно с их клиническим применением не продолжаются клинические исследования III фазы и т.н. пострегистрационные исследования (IV фазы), которые позволяют получить дополнительные данные об эффективности и безопасности вакцин в постоянно меняющейся эпидемиологической ситуации, а также внести в инструкции по применению вакцин определенные дополнения, ограничения, предупреждения и меры предосторожности, расширить или, наоборот, ограничить показания к их применению у отдельных категорий вакцинируемых.
— Говорят, что пандемия привела к тому, что от концепции доказательной медицины вот-вот откажутся?
— Именно в эпоху пандемии COVID-19 все принципы и подходы доказательной медицины становятся еще более актуальными, поскольку использование непроверенного лечения по принципу «мы должны хоть что-то назначить пациенту» может причинить реальный вред его здоровью. Сейчас уже после более чем полутора лет борьбы с пандемией у нас появились доказательные данные об эффективности определенных лекарств и вакцин против COVID-19. Исследования у пациентов с COVID-19 продолжаются, и мы уверены, что они непременно принесут свои плоды.
