Более 100 лет назад российский физиолог, иммунолог и микробиолог Илья Мечников заявил, что состав кишечных микроорганизмов влияет на здоровье человека. Однако в то время его заявление не восприняли всерьез.
И вот сегодня все поменялось. Микробиом оказался в фокусе внимания врачей и ученых всего мира. С развитием науки появились возможности для его досконального изучения и оценки его роли в организме человека.
Если еще недавно считалось, что функции микробиома ограничены пищеварительными процессами, а его нарушения связаны исключительно с нарушениями функционирования желудочно-кишечного тракта, то сегодня появляется все больше данных о влиянии состава микробиома на самые разные стороны нашей жизни: работу сердца и сосудов, печени, эмоциональный интеллект, настроение и пр.
Кишечная микробиота представлена более 100 видами и примерно миллионом штаммов бактерий; количество генов микробиоты в 100 раз больше, чем генов в геноме каждого индивидуума. Сегодня известно, что в 1 грамме содержимого толстой кишки присутствуют миллиарды микроорганизмов, которые находятся в разных взаимоотношениях, влияя и на адаптационный потенциал, и на показатели здоровья, и одновременно выступая маркерами предрасположенности к тем или иным заболеваниям. Микробиота кишечника участвует в осуществлении важнейших биологических функций: в эндогенном синтезе витаминов (особенно группы B и К, Д), аминокислот, биологически-активных веществ, гормонов (в том числе половых); в формировании иммунитета, липидном обмене и пр. Нарушения в ее составе могут привести к развитию аллергических заболеваний, астме, атопическому дерматиту. Изучается роль кишечного микробиома в функционировании центральной нервной системы: она может влиять на тревожность, гибкость нервной системы, приспособляемость к внешним условиям. Кроме того, дисбиоз может провоцировать гипогликемию, нарушать работу надпочечников и секрецию кортизола и адреналина, приводить к развитию метаболического синдрома, дислипедемии и атеросклерозу.
Береги микробиом смолоду
«Береги микробом смолоду!» — начал свой доклад известный инфекционист, академик РАН, заместитель директора по научной работе ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Александр Горелов.
Эксперт рассказывает, что всего несколько лет назад диагноз дисбиоз считался надуманным, даже «позором для педиатра или терапевта», однако сегодня им занимается весь мир. «С 2010 года мировое сообщество пришло к выводу, что на 90% мы, люди, представляем собой продукцию микробиоты, и лишь 10% того, что у нас есть, от человека. У собак и того меньше — 5%. Есть даже такая формула: человек плюс микробиом равно организм. И все эти системы взаимосвязаны: изменения в одной вызывают изменения в другой», — продолжает академик Горелов.
Эксперт рассказывает: раньше считалось, что ребенок рождается стерильным, а потом происходит поэтапно заселение его микрофлоры. Однако сейчас известно, что каждый имеет индивидуальный микробиом. И очень скоро можно будет раскрывать преступления по отпечаткам микробиома, разработки в этом направлении уже идут, в том числе и в ЦНИИ эпидемиологии.
Раньше также считалось, что микробиом сосредоточен в человеческом кишечнике, однако сегодня установлено, что есть особая микробиота ротовой полости, половых органов, даже молозива. «В момент рождения микробиота матери помогает ребенку появиться на свет. Микробиом молозива — отдельный микромир, который называют иммунным соком. При нарушении любого этапа страдает становление микробиоты плода, и это имеет последствия. Например, микробиота ребенка во многом зависит от того, обрабатывала ли акушерка родовые пути до родов. «Одно время мы считали, что отказ от грудного вскармливания играет роль в формировании микробиома ребенка, но сегодня известно, что некоторые бактерии появляются только на пятом году жизни. Микробиом завершает формироваться с завершением формирования архитектоники желудочно-кишечного тракта. Ребенок рождается с набором фагов в аппендиксе, который является резервуаром микрофлоры. Считается, что окно возможностей открыто до 20 лет. Кстати, большой вклад в формирование микробиоты вносят домашние питомцы: в Австралии проведено исследование, которое показало, что у сельских жителей иной состав микрофлоры, чем у горожан, и это влияет на последствия для здоровья», — рассказывает Александр Горелов.
В том, что микробиота и иммунитет взаимосвязаны, уже нет никаких сомнений. Причем микробиота начинает формироваться со становлением адаптивного иммунитета в первые 7 лет жизни. «Кишечная микробиота — дирижер функционирования различных органов и систем. Так, замедление становления микробиоты приводит к нарушению нервно-психического развития детей (дети с нарушениями состава микробиоты позже поднимают голову, садятся). Состав микробиоты влияет на легкие, головной мозг», — рассказывает эксперт.
Какие неблагоприятные факторы могут «испортить» микробиоту?
Прежде всего систему нарушает агрессивное воздействие антибиотиков. «К сожалению, мы не изучаем отдаленные последствия воздействия антибиотиков, хотя наша страна в год в животноводстве использует 130 млн тонн антибиотиков. От 7 до 10% продукции разных производителей содержат остаточное количество антибиотиков, и мы это едим, в том числе дети. Это приводит к различным дисбиотическим нарушениям; дети чаще болеют респираторными заболеваниями, у них чаще развиваются аллергия, ожирение. В пандемию употребление антибиотиков стало столь бесконтрольным, что наши врачи были вынуждены обратиться в Минздрав с просьбой о прекращении этой вакханалии. Пациентам повсеместно назначали эритромицин, в результате оказалось, что у детей стали доминантными антибиотик-устойчивые стафилококки в носоглотке. У таких детей также фиксировались изменения в верхних и нижних дыхательных путях. Да и в целом использование антибиотиков, даже по необходимости, несет отдаленные негативные последствия для здоровья: ведь микробиота «помнит» каждый антибиотик 2–4 года. Поэтому важно понимать, что широкое неоправданное использование антибиотиков может оказывать губительное влияние на здоровье поколения», — продолжает академик Горелов.
Еще сегодня известно, что у аллергиков сильно нарушен микробиом. Что стрессовая ситуация в родах, в том числе экстренное родоразрешение, имеет последствия для формирования микробиоты. Спусковым крючком начала энтероколита также является нарушение микробиома. «Патогенез любого заболевания сегодня, если не рассматривается через микробиом, считается уже недостаточно изученным», — подчеркивает эксперт.
Есть ли свет в конце туннеля? Вероятно, да. Сегодня идет огромное количество разработок препаратов и продуктов, влияющих на состав микрофлоры. Например, появились публикации, что пробиотики оказывают положительное воздействие на микробиом и снижают резистом (совокупность генов устойчивости к антибиотикам. — Авт.) у пациентов с ковидом после «ухода» вируса. «Тренд сегодняшнего дня — изучение микробиома в целях познать болезнь глубже и нащупать пути профилактики», — говорит академик Горелов.
Эволюция и микробиота
«В толстом кишечнике каждого человека содержится не менее двух килограммов микроорганизмов, с течением жизни их состав меняется, что во многом зависит от питания. При этом в ходе эволюции именно микробиом обеспечивал нам адаптацию к факторам окружающей среды», — рассказывает заведующая лабораторией биобезопасности и анализа нутримикробиома ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» Светлана Шевелева.
Изменения в пищевых технологиях всегда отражались на микробиоме как положительно, так и отрицательно. Так, появление тепловой обработки пищи привело к снижению количества патогенов. Ферментация овощей и других продуктов, молока и мяса также снизила долю условно-патогенных микроорганизмов. А вот индустриальные технологии, интенсивные агротехнологии, в том числе рафинирование пищевых продуктов, ударили по биоразнообразию нашего микробиома. Ученые пришли к выводу, что наши предки имели совершенно другой микробиом: например, у нас катастрофически выросло количество бактерий, которые съедают нашу слизистую, защищающую кишечник от патогенов. «Мы очень много потеряли», — говорит Светлана Шевелева.
Важным фактором формирования микрофлоры у новорожденного является молоко матери, но искусственные смеси не справляются с этой задачей, в итоге у человека страдает иммунитет. По данным на конец 2022 года, в Российской Федерации распространенность грудного вскармливания не превышает уровня в 40%. То есть рацион 60% детей обеднен полезными веществами, прежде всего усваиваемыми углеводами, зато в нем повышено содержание добавленного сахара и жиров (превышение на 42%). «Что происходит в микробиоте детей? Грудное молоко содержит около 200 олигасахаридов, обеспечивающих высокое биоразнообразие микрофлоры в будущем. В начале этого века были созданы биотехнологические аналоги олигасахаридов грудного молока, однако воссоздать смогли лишь 5 из них. У детей на грудном вскармливании преобладают особые ферменты, расщепляющие определенные белки, они есть только у них и обеспечивают формирование генотипа на всю жизнь», — рассказывает Светлана Шевелева.
Главный внештатный специалист по медицинской микробиологии Минздрава России, директор института микробиологии, антимикробной терапии и эпидемиологии ФГБУ «НМИЦ АГП им. В.И.Кулакова» Минздрава России Татьяна Припутневич рассказала про прогнозирование и профилактику нарушений микробиоты у женщин и новорожденных детей при различных патологиях.
По словам эксперта, заселение различными микроорганизмами кишечника ребенка начинается при прохождении родовых путей матери, поэтому микробиота матери очень важна, и если она нарушена, запускается воспаление незрелых эритроцитов у плода. Сегодня ученые изучают состав микробиоты современными методами (молекулярными, культурономическими исследованиями), и все же при этом многие врачи до сих пор ориентируются на «допотопный» анализ кала на дисбиоз. «Мы изучали состав кишечной микробиоты при эндометриозе и обнаружили рост стафилококков и стрептококков, снижение лакто- и бифидобактерий. Проводятся исследования, как микробиота влияет на синдром поликистозных яичников, который часто коррелирует с ожирением, оказалось, он связан с повышением патогенных микроорганизмов на фоне дефицита полезных. Кроме того, выявлена связь между уровнем бактерий клостридий в кишечнике и индексом массы тела», — рассказывает эксперт.
У женщин с инфекционными осложнениями после родов российские ученые диагностировали бедную микрофлору кишечника, а потом оказалось, что ее состав связан и с послеродовыми осложнениям у плода. «Мы провели новую ось: кишечно-вагинальный биотоп и рождение детей с осложнениями. Сегодня мы изучаем становление кишечного биотопа у новорожденных в разных условиях. Первородный кал, увы, пока исследовать не удалось, чтобы понять, стерилен ли плод при рождении. Но мы сравнивали микробиоту у здоровых и недоношенных детей на седьмой день жизни: у недоношенных было снижение видов микроорганизмов в два раза и увеличение доли патогенных бактерий стафилококков. Тем не менее к году жизни и у доношенных, и у недоношенных микробиота сравнивается», — рассказала Татьяна Припутневич.
Пищевые волокна спасут мир
Сегодня ученые установили, что при различных заболеваниях повышается или снижается доля тех или иных бактерий в микробиоте. Как рассказывает заведующая кафедрой микробиологии и вирусологии РНИМУ им. Н.И.Пирогова, профессор Людмила Кафарская, недавно ученые выделили 20 новых ранее не описанных штаммов микроорганизмов: «Что это нам дает? Раньше исследовался от силы десяток микроорганизмов, сегодня количество показателей, которые мы можем отслеживать по микрофлоре, заметно увеличилось».
Исследование, проведенное испанцами, показало, что при однообразном питании в организме накапливаются микробы, которые «заточены» на одни и те же пищевые волокна. И человек со временем теряет разнообразие своей микрофлоры. А вот когда мы едим разнообразную пищу, микробиом, что называется, приобретает самые разные виды и оттенки. Чтобы поддерживать нормальное состояние микрофлоры, кроме разнообразного питания необходимо разбавлять рацион и специализированными продуктами: пробиотиками, пребиотиками, полифенольными соединениями, добавленными пищевыми волокнами.
У всех на слуху сегодня пробиотики (живые микроорганизмы, благоприятно влияющие на здоровье человека через нормализацию его микрофлоры; в мире производится более 90 пробиотических продуктов), но Светлана Шевелева советует подходить к этому вопросу с умом: сегодня нет ясности, насколько пробиотики влияют на биоразнообразие, насколько эффективны они у здоровых людей. Всемирная диетологическая ассоциация посчитала эффективность приема пробиотиков у взрослых и детей. Главные выгоды их употребления заключаются в снижении риска антибиотико-ассоциированной диареи и снижении доли бактерии хеликобактер пилори (она играет роль в развитии гастрита и связанных с ним видов рака). У детей эффектов больше: это еще и снижение рисков некротизирующего энтероколита, беспокойства, плача, вызванного кишечными коликами, функциональной боли в животе. Сегодня также изучается влияние пробиотиков на гиперинсулинемию у взрослых и их возможность оказывать положительный эффект при синдроме раздраженного кишечника.
Если говорить о пребиотиках, то сегодня их в России, как отмечает Шевелева, практически нет (в начале 2000-х разработали нашу лактулозу, но с тех пор о ней ничего не слышно). Самым важным и незаменимым пищевым компонентом и регулятором организма эксперты называет пищевые волокна: «Они управляют всем нашим организмом, мы без них просто не выживем. И если изменяется их профиль или соотношение, это приводит к патологическим последствиям. Организму необходимо постоянное поступление адекватного количества пищевых волокон, которых у нашего населения сегодня катастрофический дефицит. По данным нашего института, пациенты с гастрорефлюксной болезнью съедают ежедневно 7 граммов волокон вместо 25; с ожирением — 18. При риске сердечно-сосудистых заболеваний — 15 граммов. Здоровые же люди едят 21 грамм, а не необходимые 25. А вот в провианте российских солдат в начале века было 187 граммов пищевых волокон в сутки. Поэтому нам необходимо создавать специализированные пищевые продукты на основе пищевых волокон и олигасахаридов, обогащать кисломолочные продукты пробиотиками».
Светлана Шевелева раскритиковала попытки наших ученых создавать заменители сахара из топинамбура или агавы: они не помогут повысить биоразнообразие микробиома. И все же в последние годы в области создания микробиом-направленных продуктов происходит много всего интересного.
Лечим природное природным
Как рассказал профессор, заведующий отделом генетических биотехнологий ИОГен РАН Валерий Даниленко, среди разработанных в мире инновационных продуктов особо перспективными считаются живые биотерапевтические препараты (на основе лактобактерий, бифидобактерий и пробиотиков); так называемые постбиотики, в основе которых неживые микроорганизмы или компоненты бактерий с установленной эффективностью (такие разработаны, например, для применения при лучевой терапии); белки ферменты, которые регулируют деятельность тех или иных патогенных бактерий. На основе всего перечисленного сегодня создаются кисломолочные и другие лечебные продукты питания.
В России, например, разрабатываются специализированные продукты для тех, кто работает в стрессовых и неблагоприятных условиях и нуждается в адаптации в связи с дефицитом питания с дисбалансом пищевых веществ. Также такие продукты необходимы людям, которые живут в экологически неблагоприятных регионах (например, где в воздухе или почве превышен уровень радиации), страдают хроническим недоеданием, адаптируются к новым для них условиям (например, начали работать вахтовым методом); страдают нейродегенеративными заболеваниями (депрессией, болезнями Альцгеймера или Паркинсона); проходят химио- или лучевую терапию; получили постковидное расстройство (в том числе с нарушением когнитивных способностей).
Ведутся разработки в области фармабиотиков. Это новый, активно развивающийся класс пригодных соединений нормальной микрофлоры организма, который сегодня включается в арсенал медицинских средств. Фармабиотики создаются на основе живых биотерапевтических препаратов и постбиотиков. В том числе на основе бактерий, взятых из микрофлоры здоровых людей. Такие препараты разрабатываются для профилактики и лечения ряда заболеваний, к ним относятся, к примеру, лекарства для фекальной терапии и фекальной трансплантации. Валерий Даниленко рассказал о разработке российских ученых — это препарат для лечения последствий оксидативного стресса при неврологических заболеваниях (депрессии при паркинсонизме): «Штамм для создания лекарства был выделен из микробиоты космонавта, долгое время находившегося в космосе, которая показала уникальные свойства. Пока его проверили на грызунах, планируется 1-й этап клинических исследований на людях. Паркинсонизм — неизлечимая болезнь, однако новая терапия направлена на облегчение состояния».
Профессор Кафарская рассказала, что в США запущена программа по созданию пробиотиков нового поколения на основе живых биотерапевтических продуктов, которые рассчитывают широко использовать в профилактике и лечении различных заболеваний уже в ближайшие годы. В мире выделено 15 новых полезных микроорганизмов, включая полисахариды и везикулы, которые способны регулировать секрецию инсулина, повышать разнообразие микробиоты, повышать иммунитет и пр. В России также планируется создать коллекцию симбиотических бактерий.
Из новых разработок профессор Даниленко выделил также генетически активные метаболиты, которые могут доставляться непосредственно в головной мозг или внутрь клеток, они проникают через стенки кишечника и даже преодолевают гематоэнцефалический барьер; и они могут модифицировать функционирование различных рецепторов, нейронов и пр. Ученые называют это направление исследований очень перспективным. Кроме того, исследуются везикулы (внутриклеточные органеллы) для лечения паркинсонизма, снятия депрессивных состояний и пр. В разработке также препарат иммунобиотик для контроля цитокиновых штормов. «Сегодня рождается новое поколение природоподобных лекарств, и микробиом — тренд, который нельзя упустить», — говорит Валерий Даниленко.
