Два препарата надежды
Всего в группу компаний «Р-Фарм» входит 10 заводов. Но на сегодняшний день нас интересует именно ярославский Завод готовых лекарственных форм и биотехнологических субстанций. Здесь на зеленой территории окраины города ежедневно трудятся порядка пятисот сотрудников. Мощности предприятия рассчитаны на выпуск 650 млн единиц продукции в год по 20 наименованиям. Два из них – Коронавир (фавипиравир) и Артлегиа (олокизумаб) входят в рекомендации Минздрава по лечению от новой коронавирусной инфекции.
Первый изготавливается в таблетках и рассчитан только на лечение ковида. Второй – раствор для инъекций. В июне прошлого года Артлегиа была включена в методические рекомендации по лечению COVID-19 и направлена в медицинские учреждения. Это первый оригинальный отечественный биотехнологический препарат, который был внесен в рекомендации Минздрава для лечения COVID-19. В октябре лекарственное средство, как и Коронавир, вошло в перечень ЖНВЛП. В начале июня 2021 года МЗ РФ утвердило включение в инструкцию нового показания – терапия синдрома высвобождения цитокинов при COVID-19.
Чистые лаборатории
Попасть на завод «Р-Фарм» тому, кто не является его сотрудником не просто. Вся территория огорожена высоким железным забором, а на проходной сидит внимательная охрана. Даже не смотря на то, что о нашем визите все знали, сразу же гулять по зеленым газонам предприятия нас никто не пустил
– необходимо было сдать экспресс-тест и прослушать лекцию по безопасности.
Уяснив, что пальцы в розетки совать нельзя и под погрузчики лучше не бросаться, мы отправились на долгожданную экскурсию. Прежде чем нас провели в лабораторию, пришлось сделать еще один Пит-Стоп. Вместо обычных повседневных вещей, все сотрудники предприятия носят халаты и шапочки, а мужчины, обладатели шикарной растительности на лице, обязаны носить набородники. Сумки, воду и даже жвачку – ничего из этого брать с собой нельзя, чтобы случайно ничего не попала в лекарство.
В небольшой комнате, больше похожей на класс химии в средней очень не бедной школе, нас встречает руководитель биохимической лаборатории отдела контроля качества Анастасия Хоромская.
- Здесь мы производим контроль качества продукта, а именно Артлегии, - рассказывает она, показывая «планшеты» заполненные жидкостью, больше похожие на модные игрушки «Поп Ит». - Из субстанции олокизумаб изготавливается препарат. Основной показатель, который мы измеряем — специфическая активность. На планшеты мы наносим реактивы, оставляем на ночь и с помощью имуноферментного анализа можем увидеть получившиеся антитела и конъюгат. В конце считывается оптическая плотность, мы видим разное свечение, в зависимости от полученной концентрации. На оборудовании в зависимости от этого показателя считается качество. Мы проверяем каждую серию. И каждую стадию производства.
Всего стадий очистки – четыре. Методика и критерии, по которым определяется качество препарата, были разработаны совместно с европейскими коллегами. Помимо этой лаборатории, есть еще и аналитическая. Там препараты проверяют на наличие примесей, чтобы к тому моменту, как лекарство дойдет до потребителя, оно было чистым.
Лекарство от артрита против вируса
- Артлегиа — у него такой механизм действия, что он способен блокировать сильную воспалительную реакцию, - продолжает Хоромская. - Проведя исследование, выяснилось, что он помогает при среднетяжелых госпитальных формах, когда идет цитокиновый шторм. Изначально, инъекцию использовали для других целей. Когда началась пандемия, мы думали, есть ли уже какой-то готовый препарат, который может помочь. Мы смотрели портфель с аутоимунными препаратами. У нас был ИЛ 1 и ИЛ 6 , мы их исследовали. Первый участвовал в испытаниях, но эффективности не показал. Как выяснилось, ИЛ-6 белки, что при ревмотоидном артрите, что при коронавирусе дают одинаковую реакцию.
Исследование препарата Артлегиа (олокизумаб) у больных с COVID-19 было проведено в 19 медицинских центрах РФ и включило 1121 пациента. Снижение температуры тела у пациентов получавших олокизумаб имело стойкую положительную динамику: через сутки – у 92% больных, и к 7 суткам – у 96,7%. В то время как в подгруппе пациентов, получавших стандартную терапию, нормализация температуры тела диагностировалась только в 61,8% случаев. Изменение уровня С-реактивного белка показывало выраженную динамику к его снижению в 89,8% случаев, в сравнении с 21,9% у пациентов на стандартной терапии. Положительную клиническую динамику на 7(или предшествующий) день с момента введения Артлегиа зарегистрировали 97,21% пациентов. У пациентов контрольной группы наблюдалась менее выраженная динамика, имеющая достоверные статистические различия с Артлегиа.
В целом же клинические исследования олокизумаба ведутся с 2013 года. К настоящему моменту завершена основная часть исследований III фазы, проведенных в рамках программы CREDO (CREDO-1, CREDO-2, CREDO-3) – крупнейшей для российской фарминдустрии программы подобного уровня. В клинических исследованиях приняли участие 2444 пациентов из 19 стран мира, а объем инвестиций в неё составил более 200 млн евро. Полученные в ходе исследований результаты доказывают безопасность и эффективность препарата и его существенный вклад в борьбу с тяжелым, инвалидизирующим заболеванием - ревматоидным артритом.
На данный момент, и Коронавир, и Артлегиа входят во Временные рекомендации Минздрава. Коронавир – один из первых в России и мире препаратов, который борется не с осложнениями от коронавируса SARS-CoV-2, а непосредственно с самим вирусом. Он блокирует его репликацию в организме, ингибируя вирусную РНК-полимеразу, позволяя тем самым минимизировать вероятность развития требующих госпитализации осложнений. Безопасность, эффективность и фармакокинетика Коронавира исследовалась в многоцентровом открытом рандомизированном клиническом исследовании 3 фазы у 168 пациентов с легким и среднетяжелым течением новой коронавирусной инфекции. Клиническое улучшение состояния пациентов с подтвержденным COVID-19 на фоне приема Коронавира достоверно наступает быстрее на 4 дня, чем при отсутствии соответствующей терапии, а среди амбулаторных больных – на 8 дней.
Цвет производства - синий
Из лабораторий мы прошли на упаковочный конвейер. По линии одна за другой идут таблетки, которые потом пересыпаются в пластиковые пачки по 50 штук и упаковываются руками работников в бумагу. Зрелище выглядит завораживающе, но от такой монотонной работы сложно не уставать.
- Это участок упаковки, - говорит директор Департамента производства Олег Гонтарев. – Вы видите две автоматических линии. Одна для упаковки таблеток контурной ячейки и вторая — фасовка таблеток в вакуум. Все таких линий три. Еще одна в другом цеху. Начиная со второй половины прошлого года интенсивность работы увеличилась. Предприятие в связи с востребованностью препаратов работало практически без перерыва. Мы увеличили объемы начиная с 3-5 серий (серия – 8300 упаковок Коронавира по 50 шт в пачке) в неделю в 1,5-2 раза. Мы могли делать по 3 серии в сутки, а пиковая мощность 5 серий. Коронавиру были отданы все производственные мощности.
Над каждой линией разноцветный сигнал, похожий на светофор, но с четырьмя секциями. Синяя – линия работает, зеленая – работает хорошо, желтая – пауза, красная – обнаружение проблемы. Всю пандемию это помещение подсвечивалось синими огоньками.
- Как рождается препарат или основные технологические звенья цепи, - продолжает Гонтарев. – Сначала у нас есть лишь активная фармацевтическая субстанция в виде порошка. Потом с ней смешивают вспомогательные компоненты. Далее их взвешивают в миксер-грануляторе, добавляют увлажнитель, чтобы получить влажную массу. Ее высушивают, получают сухой гранулят. Его размалывают, получается гранулят с определенным размером гранул, определенным составом и влажностью. Это нужно, чтобы когда мы его засыпали в таблеточный пресс, у нас сформировалась нужная таблетка. После пресса у нас уже есть таблетка, полупродукт проходит испытания. Лишь после этого лекарство идет на стадию упаковки. Весь процесс занимает, не считая входного контроля, который длиться около 5-7 дней, 2 суток на одну серию.
С начала выпуска Коронавира здесь в Ярославле было произведено порядка 2,1 млн упаковок номиналом 50 штук. Из-за ажиотажного спроса на реагенты, питательные среды и комплектующие для производства инъекционных форм лекарственных средств потребовалось приложить огромные усилия для того, чтобы обеспечить предприятия «Р-Фарм» необходимыми материалами.
- У нас нет запасов, произведенные препараты мы сразу отправляем в лечебные учреждения и аптеки - объясняет Гонтарев. - Физически перестроить оборудование и провести подготовку участка для нового препарата — сутки. Поэтому при наличии сырья и материалов, мы готовы стартовать в любой момент. Персонал у нас универсальный, переучивать никого не нужно.
Цифры без эмоций
В конце декабря 2020 года Коронавир был зарегистрирован на территории Азербайджанской Республики. Препарат подан на регистрацию в Беларусь и Казахстан, в ближайшее время начнётся регистрация в Узбекистане, странах Африки и региона MENA.
В октябре цена упаковки Koронавира составляла примерно 14 тысяч рублей, затем по мере увеличения производственных серий была снижена. С самого начала стоимость Коронавира была самой конкурентной на рынке среди всех фавипиравиров. После согласования с ФАС была установлена предельная отпускная цена в размере 100 рублей за таблетку.
В данный момент в России произведено более 2 миллионов упаковок препарата.
Применение олокизумаба для лечения среднетяжелого течения коронавирусной инфекции разрешено и регулируется временными методическими рекомендациями МЗ РФ. При этом завершено клиническое исследование и подготовлена доказательная база, на основании которой внесено показание в инструкцию по медицинскому применению препарата Артлегиа.
Цена Артлегиа из реестра ЖНВЛП – 39 000 без НДС. Отгрузка осуществляется по этой цене, при этом наценки аптек производитель не регулирует, аптеки действуют в соответствии с разрешенными в регионе наценками на продукты из перечня ЖНВЛП.
Не так давно в рамках благотворительной программы «Р-Фарм» предоставил 25 000 упаковок Артлегиа в 39 регионов РФ.