Так в чем суть этого спасительного и крайне опасного метода лечения? Что изменилось за минувшее время в практике трансплантации костного мозга? При каких заболеваниях его можно использовать, а при каких он может быть даже опасен для жизни? И как при этом выживают дети?
О плюсах и минусах пересадки костного мозга маленьким пациентам в интервью «МК» рассказала зав. отделением трансплантации костного мозга РДКБ, руководитель Центра детской онкологии и гематологии, д.м.н., заслуженный врач РФ Елена СКОРОБОГАТОВА. Впервые в РДКБ им. Пирогова операцию по трансплантации костного мозга провели 14 апреля 1992 года.
«Первые три недели — самые тяжелые»
— Трансплантация костного мозга — это операция последней надежды, которую врачи используют в случае крайней необходимости при самых тяжелых заболеваниях, — особо подчеркнула Елена Владимировна. — Показанием служат неблагоприятно текущие формы лейкоза и некоторые другие опухолевые заболевания, а также генетически обусловленные иммунодефициты, нейродегенеративные заболевания и синдромы костномозговой недостаточности (аплазия кроветворения). Дело в том, что данная процедура предусматривает полное уничтожение собственной кроветворной системы пациента. Для этого используются химиотерапевтические препараты, иногда в сочетании с лучевой терапией.
Все это и воздействует не только на кроветворные клетки или опухолевый процесс, но и на другие органы и системы пациента. При подготовке к трансплантации костного мозга применяются высокие сублетальные дозы препаратов (дозы, вызывающие значительные нарушения в организме).
Режимы со сниженной токсичностью используются при синдромах костномозговой недостаточности и при некоторых генетических заболеваниях. Но при онкологических процессах у детей в большинстве случаев применяются высокодозные режимы подготовки к трансплантации. Если проводить недостаточную химиотерапию, донорские стволовые клетки не приживутся: не будут освобождены ниши доя них, и они отторгнутся. В этом случае произойдет либо первичное неприживление трансплантата, либо его отторжение. Химио- и/или лучевая терапия длятся около недели, затем проводится сама трансплантация.
— Насколько часто случаются осложнения при такой-то агрессивной атаке на детский организм? Дети при этом испытывают боль?
— Основные осложнения возникают через определенное время, поскольку накапливается токсическое воздействие проведенной лучевой и химиотерапии. И боль наши пациенты испытывают. Первая, вторая и третья недели — самые тяжелые. Токсические осложнения — это, прежде всего, поражение слизистых желудочно-кишечного тракта. И в некоторых случаях приходится использовать наркотические анальгетики, чтобы уменьшить у ребенка болевой синдром. Закономерные явления при трансплантации — тошнота, рвота, жидкий стул.
Вообще любой орган, любая система могут пострадать после химиотерапии: у кого-то в большей, у кого-то в меньшей степени. Естественно, назначаем сопроводительную терапию, чтобы защитить организм ребенка от инфекционных агентов, проводим профилактику органной токсичности. Используем противогрибковые, антибактериальные, противовирусные препараты, протекторы...
Главный источник инфекционных осложнений у больных при трансплантации — активация собственной флоры, которая заселяет кишечник и дыхательные пути. Такое происходит более чем в 80% случаев. Подобная флора у большинства пациентов внутрибольничная: она «воспитана» уже антибиотиками и резистентна ко многим антибактериальным препаратам. Это не «добрая» домашняя флора, а «злая» и в ряде случаев устойчивая. Тут нужна соответствующая профилактика, и при малейших подозрениях на прорывную инфекцию назначается усиленная антимикробная терапия.
И какой бы мы ни назначали препарат — химиотерапевтический, антимикробный, иммунносупрессивный, защищающий слизистые — любой из них будет иметь побочный эффект. Поэтому подбирать терапию пациенту после трансплантации необходимо с учетом того, что с ним происходит по клинической картине, по лабораторным и инструментальным данным. Это очень ответственное дело, по сути, — ювелирная работа. Приходится каждый день корректировать лечение. Нужны очень гибкие схемы терапии. Каждый больной индивидуален и для каждого нужно найти то, что подходит только ему. Не бывает двух похожих друг на друга посттрансплантационных пациентов.
«В первую очередь типируем родных братьев и сестер »
— Елена Владимировна, сегодня много пишут о таргетных препаратах, генной коррекции тяжелых патологий. Могут ли они служить альтернативой агрессивной трансплантации костного мозга, особенно если речь идет о детях?
— К счастью, сегодня появляются таргетные препараты, методы генной коррекции некоторых заболеваний. И в некоторых случаях такое лечение позволяет избегать трансплантаций костного мозга. Но далеко не всегда.
Помимо этого, дети с первичными иммунодефицитами, врожденными нейрорегенеративными заболеваниями просто не доживают до взрослого состояния. В частности, трансплантацию костного мозга проводят детям с такими заболеваниями, как острый лейкоз, миелодиспластический синдром, приобретенная и врожденная апластическая анемия, первичный иммунодефицит, рассеянный склероз, лимфомы, солидные опухоли и др.
— Считается, что самое трудное при трансплантации костного мозга — подобрать совместимого донора. Так ли это?
— Существует система гистосовместимости (совместимость организмов по генам и их белковым продуктам), обеспечивающая приживление пересаживаемых тканей и органов. В первую очередь, типируем родных братьев и сестер — вероятность того, что они подойдут, составляет 15%, И чем таких родственников больше, тем выше шанс найти совместимого донора. Если братья и сестры не подходят, типируются папа и мама. Но вероятность того, что один из родителей окажется совместимым, уже около 5%.
А если у пациента не находится полностью совместимых доноров среди родственников и есть время ждать трансплантацию, тогда приходится искать их в российском и международном регистрах. Регистры содержат миллионы вариантов, и подходящий человек находится в базе данных в 70-80% случаев. Тяжело бывает подобрать донора пациентам из малых этнических групп.
Сейчас тенденция в мире такова, что врачи при отсутствии полностью совместимых родственных доноров стали чаще выбирать их среди пап и мам, а также наполовину совместимых братьев и сестер. И по результатам исследований выздоровление после трансплантации от наполовину совместимых родственников оказалось лучше. Конечно, и осложнений в таких случаях больше. Но при онкопатологиях процент выживаемости без дальнейших рецидивов возрастает.
Конечно, полностью совместимый родственник — это золотой стандарт при подборе доноров. И если он есть, трансплантируют от него. Если вдруг после родственной совместимой трансплантации случился рецидив, прогрессия основного заболевания, тогда ищем либо частично совместимого родственника, либо подходящего среди неродственных. Каждый раз принимается непростое решение: искать неродственного донора или выбирать наполовину совместимого — тут необходимо взвешивать и учитывать все факторы риска.
Увы, нет стандартного алгоритма действий, который подходил бы для всех: все индивидуально и с каждым конкретным пациентом приходится отдельно рассматривать все «за» и «против». Многое зависит от самого заболевания.
Если «трансплантат против хозяина»...
— Изменилась ли для России ситуация относительно пользования Международным регистром доноров костного мозга в связи с различными санкциями США и ЕС против нашей страны?
— В этом плане для нас ничего не изменилось, мы по-прежнему пользуемся Международным регистром доноров костного мозга. Во всяком случае, пока.
— Насколько удовлетворяет потребность в донорах Российский федеральный регистр? И часто ли приходится включать международный поиск?
— В российском регистре сегодня около 500 тысяч потенциальных доноров костного мозга, в международном — 47 миллионов. И если есть российский совместимый донор, искать его в других странах нет надобности. Случается, что у одного пациента находятся несколько десятков или сотен доноров, а у другого — один или ни одного. При наличии выбора мы смотрим на ряд дополнительных показателей: совместимость по группам крови, полу, учитываем инфекционный скрининг донора и пациента. Важен возраст донора. Лучше, чтобы донор был молодым, поскольку в этом случае у него больше стволовых клеток. И кроме того, у пациента снижается вероятность возникновения реакции «трансплантат против хозяина».
Сам процесс поиска неродственного донора — дело пяти минут. Для этого в компьютер сводится вся информация по пациенту, сразу же определяется количество совпадений в российском или международном регистрах. Если совпадений несколько, смотрят уже среди них, с кем вероятность положительного исхода наиболее высока.
Крайне редко случается так, когда у пациентов нет подходящих доноров среди родственников ни в российском, ни в международном регистрах. Если есть больной и есть у него семья, как правило, находится и от кого трансплантировать. Сейчас в России трансплантации от наполовину совместимых родственников составляет где-то 40% от общего числа. Тут не всегда в донорах дело, но и в самом заболевании, его специфике. Играет роль множество факторов.
— Прибегают ли в РДКБ к трансплантации собственного костного мозга пациента? Если да, то в каких случаях?
— Аутологичные (собственные) клетки при трансплантациях используются в тех случаях, когда у пациентов имеется онкологическое заболевание солидной природы. В других случаях применяют только аллогенные клетки (от донора). Аутотрансплантация также проводится в ряде ситуаций, когда это предусмотрено протоколом лечения: например, при нейробластомах высокого риска. Другие ее формы можно вылечить химиотерапией.
Конечно, осложнений при трансплантации собственных клеток гораздо меньше. А при использовании донорских клеток выступают еще и иммунологические механизмы, в частности, может возникнуть такая реакция, как «трансплантат против хозяина». Это когда донорские лимфоциты воспринимают организм хозяина как нечто чужеродное и начинают с ним бороться. В острой фазе она проходит первые три месяца, а после может настать хроническая. При острой реакции, когда «трансплантат против хозяина», поражаются три основные мишени: кожа, желудочно-кишечный тракт, печень. А при хронической мишенью может стать любая ткань, и она будет вовлекаться в патологический процесс.
При трансплантациях от донора назначается иммуносупрессивная терапия (искусственное угнетение иммунитета пациента), иногда достаточно длительная, на год и более. На этом фоне могут развиваться инфекционные осложнения. Поэтому обязательно дается еще и антимикробная профилактика, так как больной становится очень уязвим перед инфекциями.
— Известны ли долгосрочные последствия пересадки костного мозга? Что может ждать детей в будущем?
— Больной получает такое лечение, которое может давать о себе знать и спустя много лет в виде органной дисфункции. Химиотерапия может в том числе серьезно повреждать репродуктивную функцию. И наиболее уязвимы мальчики. У девочек яйцеклетки хорошо защищены, есть большая вероятность выносить ребенка. Очень многие наши пациентки уже выросли, обрели семьи и родили здоровых детей. Также пациенту несколько месяцев, а иногда и лет, будет необходимо соблюдать санитарно-эпидемический режим, получать сопроводительные лекарства. И поздние осложнения могут дать о себе знать через несколько лет: например, может быть отставание в росте ребенка и др.
Такое уж это лечение — очень жестокое. Если бы его можно было избежать, врачи бы его избегали. Это то, что откладывают до последнего, хотя есть заболевания, когда необходимо проводить трансплантацию сразу и как можно скорее.
Справка "МК". В целом в России только за последние 5 лет количество трансплантаций костного мозга выросло на 45%. Даже в 2020 году, несмотря на COVID-19, их число тоже росло и составило чуть более 2000. По оценкам экспертов, в России сейчас необходимо проводить до 10 тыс. трансплантаций костного мозга в год — в 5 раз больше! И с учетом улучшения диагностики эта потребность будет расти.