Ежегодно ученые исследовательского центра публикуют более 400 статей в научной прессе. Каждая из них — маленькое открытие о механизмах развития болезней.
Здесь разработана таргетная терапия — инновация, совершившая прорыв в лечении рака. В ее основе — воздействие особыми антителами на определенные молекулы-мишени (таргеты) в опухолевой клетке, которые вызывают злокачественный рост или перерождение нормальной клетки в опухолевую.
До появления таргетной терапии «бал правили» химиотерапевтические препараты, которые открыли еще в 1944 году. «Химические препараты убивают в организме все, а вот антитела блокируют лишь то, что нужно убить. История многих антител началась в нашем центре, здесь же найдены многие мишени для них. И мы продолжаем работу в этом направлении», — рассказывает руководитель Департамента технологий и разработки лекарств исследовательского центра Вишну Диксетт.
История таргетной терапии началась в 1990-е годы прошлого века с появления лекарства для лечения самой агрессивной формы рака молочной железы — HER2-положительной. При такой разновидности болезнь быстро прогрессирует и метастазирует — и еще 15–20 лет назад больные умирали от нее в течение полугода. Но с появлением препарата, который ученые назвали революцией в онкологии, ситуация кардинально изменилась. Выживаемость женщин с наиболее агрессивными формами РМЖ стала даже выше, чем с менее агрессивными.
Сегодня таргетные лекарства используются во всем мире, многие из них входят в список жизненно важных и необходимых в Россия. Совсем недавно появились лекарства (сразу два) даже для метастатических форм рака с мутацией HER2+. «Это открывает перед докторами новые пути для лечения больных с наиболее агрессивными формами самого распространенного среди всех видов онкологии рака — рака молочной железы», — отмечает известный российский онколог, академик РАН Михаил Личиницер. По сути, для каждой опухоли, если найти ее генетическую мишень, можно подобрать свое антитело. К тому же одни и те же мишени могут встречаться при разных видах опухолей — например, при раке груди и раке желудка.
Раковую клетку здесь давно разобрали на молекулы; выявили различные генетические мутации и поломки, ведущие к этой страшной болезни. Ученые говорят, что постановка диагноза по «географической локализации» опухоли в организме (рак печени, рак почки и пр.) уходит в прошлое. Пройдет совсем немного времени — и рак будут диагностировать по молекулярному портрету опухоли, в зависимости от того, какой генетической мутацией он вызван. Эти мишени нужно определять, чтобы подобрать правильное лечение — индивидуальное для каждого. В Америке уже применяют т.н. фенотипический скрининг опухолей (в России этой методики еще нет). В процессе анализа выясняется, что с большей долей вероятности убьет клетку. «Мы исследуем множество мишеней с целью определения таргетов под них, и лишь 1% отправляется на дальнейшие исследования. Сейчас исследуются 14 новых молекул», — говорит микробиолог центра.
Ученые продолжают искать и новые методы лечения рака. «Сегодня злокачественные опухоли мы изучили на 80%. Мы научились заходить в раковую клетку с самых разных сторон. Казалось бы, еще 20% — и рак победим. Но все не так просто. Знаний накоплено очень много, но пока и половины из них мы не можем применить», — признаются доктор в центре.
Но буквально пару лет назад появилась еще одна прорывная технология борьбы с раком, над которой ученые сегодня активно работают, — т.н. иммунотерапия. Она названа главным научным открытием 2013 года. В основе метода — возможность «разбудить» иммунитет, который истощается в борьбе с раковыми клетками и в конце концов «засыпает» — перестает их распознавать и ошибочно принимает их за нормальные, позволяя им бесконтрольно размножаться. Теоретически, как только иммунитет «проснется», он сможет и сам справиться с враждебными клетками. Во многих случаях исследования уже показали правдивость этой теории. Уже известно, каким образом раковым клеткам удается «прятаться» от иммунной системы — с помощью определенных рецепторов. Теперь исследователи заняты созданием ингибиторов этих рецепторов — то есть веществ, способных их подавить.
В разработке и другие методики. Здесь изучают клеточный апоптоз, то есть процесс клеточной гибели. «Раковые клетки забыли механизмы смерти, они хотят жить всегда. И задача ученых — найти способ напомнить им, как умирать», — поясняет исследователь.
Например, ученые пытаются научиться подавлять белки, которые помогают раковой клетке выживать, и «размножать» те, что ведут ее на путь смерти. Идут эксперименты по подавлению белка BCL-2. Согласно полученным исследованиям, новая терапия особенно эффективна в отношении «жидких раков» — лейкемии, лимфомы. Они производят очень много «антисмертных» белков BCL-2. С «твердыми» раками, увы, таких успехов пока не получено. Зато в «твердых» раках есть другой белок с похожей функцией — MCL-2. Ведутся поиски молекулы, которая смогла бы увести его с пути «неумирания» на путь смерти. «Нам известны уже два противосмертных белка. И если исследования окажутся успешными, возможно, FDA (американское Управление, регистрирующее новые продукты и лекарства. — Е.П.) выдаст ускоренное разрешение на применение новой методики», — говорят в центре.
Еще одна прорывная технология будущего называется «инжиниринг Т-клеток». Ее суть — натренировать Т-клетки опознавать те клетки организма, которые выбирают плохую, канцерогенную программу развития, и уничтожать их еще на пути к этой программе. Исследования в этой области тоже ведутся.
...Однако раковая клетка постоянно доказывает, как она хитра и изворотлива. Иногда ей удается обойти все расставленные ловушки. Успеть адаптироваться к механизмам, призванным ее уничтожать, и заставить их действовать ей на пользу. Или находить другие белки, обеспечивающие ей вечную жизнь. К тому же многие белки пока еще невозможно сделать мишенями для инновационных лекарств — они спрятаны слишком глубоко внутри клеток. Поэтому ученые думают над способами доставки антител туда; пытаются научиться направлять плохие белки из глубины клеток сразу в «помойку» (у каждой клетки она имеется). Кроме того, идет разработка действующих внутри клетки вооруженных антител (при подсадке на раковую мишень в них добавляют специальные токсические вещества), биспецифических антител (одновременно с уничтожением раковой клетки они активируют иммунную систему), биспецифических вооруженных антител (и то, и другое сразу). «Очень сложно сказать, какую из технологий назовут прорывной следующей. Но сегодня мы знаем, что различные методы терапии рака необходимо комбинировать», — объясняют в центре.
И все же сегодня терапия онкологии достигла фантастических успехов. «Если еще в 60-х годах прошлого века выживало лишь 5% детей с лимфобластным лейкозом, то сегодня 95% — если применять весь спектр терапии. Мы верим, что вскоре и в «твердых» раках можно будет достичь таких показателей. Не так давно удалось достигнуть пятилетней выживаемости пациентов с метастатической меланомой, а я не думал, что в своей жизни смогу увидеть таких. А уже 15% из них живет даже больше 7 лет с момента постановки диагноза. Это достигается за счет комбинирования таргетной и иммунотерапии», — говорит доктор Диксетт.
Однако все инновационные биологические препараты чрезвычайно сложны. Если в аспирине, например, 21 атом, а в инсулине 3 тысячи, то в моноклональном антителе — 25 тысяч атомов. На синтез одного такого белка уходит 6 недель непрерывного выращивания клеток. Антитела выращивают в огромных реакторах (высота бака — с трехэтажный дом), клетки должны быть в стерильном состоянии. Нужно соблюдать определенную температуру, влажность. Когда группа российских журналистов приехала на самое большое в мире производство биологическ㠄х субстанций в городе Вакавилль, девушек не пустили туда с маникюром и макияжем — ведь если в атмосферу попадет невидимый глазу кусочек туши для ресниц, весь процесс может быть нарушен. И в конечном итоге это может привести к тому, что у лекарства появятся совершенно другие свойства.
Разумеется, в области лечения рака пока еще очень много вопросов, которые ученым предстоит решить в ближайшее время. Однако надежда, что в этом веке страшную болезнь все-таки удастся победить, крепнет с каждым днем.
